Forschungsteam Prokesch

Forschungsschwerpunkt Stoffwechsel

Teamleiter: Andreas Prokesch

Fokus: Fastenprotokolle können Krankheitssymptome lindern und die Lebens- und Gesundheitsspanne vieler Modellorganismen erhöhen. Während die ersten klinischen Fastenstudien laufen, sind die zugrundeliegenden, molekularen Mechanismen weitgehend ungeklärt.

Unsere aktuellen Projekte konzentrieren sich auf den Transkriptionsfaktor und Tumorsuppressor p53 als Schlüsselakteur der systemischen Fastenreaktion in peripheren Organen und in der Leberkrebstherapie. In einem gerade gestarteten Projekt werden neuartige Mausmodelle und Genom-weite Methoden eingesetzt, um Transkriptionsfaktornetzwerke der akuten Fastenreaktion und des Gewebe-spezifischen Fastengedächtnisses aufzuklären.

Vernetzung: Wir kooperieren laufend mit Arbeitsgruppen innerhalb des Forschungszentrums (J. Feichtinger, D. Kratky, T. Madl, R. Malli), wie auch innerhalb der Med Uni Graz (A. Deutsch, S. Frank, E. Heitzer, J. Kargl, I. Klymiuk, A. Reinisch, B. Rinner, S. Sedej) und der Uni Graz (R. Zechner). Im klinischen Bereich kollaborieren wir mit den Arbeitsgruppen von Martin Pichler (Onkologie), Thomas Pieber (Endokrinologie) und Peter Schemmer (Chirurgie). Internationale Kooperationspartner sind: Charité Berlin (M. Schupp), das Deutsche Institut für Ernährungsforschung (T. Schulz), Max Planck Institut Dresden (M. Huch), INSERM Nice (J. Jaeger), Helmholtz Zentrum München (S. Herzig), ETH Zürich (C. Wolfrum), University Utrecht (A. Heck) und die University of Pennsylvania (M. Lazar).

Projekte

Das p53 Interaktom während des Fastens

Als wichtiger Tumorsuppressor und Transkriptionsfaktor ist p53 ein wesentlicher Knotenpunkt, der Stressreize mit der Regulation von Zielgenen in normalen und transformierten Zellen verknüpft. Intrazelluläre p53-Spiegel werden durch ein komplexes Proteininteraktionsnetzwerk reguliert. Wir haben kürzlich gezeigt, dass p53-Proteinlevels nach Nahrungsentzug bei primären Hepatozyten und Leberkrebs-Zelllinien ansteigen. Akuter Knock-out von p53 in Lebern von Mäusen zeigte, dass p53 für eine ordnungsgemäße Leberfastenreaktion essentiell ist. In diesem Projekt untersuchen wir die genauen molekularen Mechanismen der p53-Stabilisierung nach Nährstoffentzug. Wir verwenden globale Methoden (ChIP-MS, BioID), um das p53-Interaktom unter Fasten zu definieren.
Projektdauer: 2017-2021
Gefördert durch: FWF, Stadt Graz, Med Uni Graz, Lanyar Stiftung, EMBO, Horizon 2020 (EPIC-XS)
Projektpartner*innen: Charité Berlin (Schupp), Deutsches Institut für Ernährungsforschung (Schulz), University Utrecht (Heck), Med Uni Graz (Madl, Frank, Heitzer)

p53 in der Regulation der Fastenantwort in Fettgeweben

Adipositas ist assoziiert mit vielen Stoffwechselerkrankungen wie Typ 2 Diabetes. In der systemischen Energiehomöostase spielen die verschiedenen Fettdepots eine wesentliche Rolle. Wir untersuchen den Einfluss von p53 auf die Entwicklung und Funktion von Adipozyten, sowie die Ursachen und Folgen veränderter p53-Spiegel in weißem und braunem Fettgewebe im Kontext von Fasten und Hoch-fett Diät. Dazu beleuchten wir neue in vivo und in vitro Modellsysteme mit einem Spektrum an molekularbiologischen und biochemischen Methoden, mit dem Ziel neue therapeutische „targets“ zur Eindämmung von Adipositas-assoziierten Krankheiten zu identifizieren.
Projektdauer: 2017-2021
Gefördert durch: FWF, PhD faculty MolMed
Projektpartner*innen: Charité Berlin (Schupp), Deutsches Institut für Ernährungsforschung (Schulz), INSERM Nice (Jaeger), University Utrecht (Heck), ETH Zürich (Wolfrum), Helmholtz Zentrum München (Herzig), Med Uni Graz (Klymiuk, Kratky, Madl), Uni Graz (Zechner)

Fasten als Adjuvans in der Leberzellkarzinom-Therapy

Krebszellen sind aufgrund ihres unersättlichen Nährstoffverbrauchs zur Unterstützung ihres Wachstums metabolisch anfällig. Wir untersuchen, ob Fasten Resistenzen gegen Krebs-Therapeutika aufheben und deren Wirksamkeit verbessern kann. Dazu arbeiten wir mit Zelllinien, Xenotransplantaten, chemisch induzierten transgenen Krebsmodellen und mit von Patient*innen stammenden Organoiden. Diese Modelle werden in Hinblick auf metabolische und transkriptorische Veränderungen durch die Kombination von Therapeutika und Fasten untersucht. Kürzlich konnten wir zeigen, dass Fasten die Effizienz der Standardtherapie bei hepatozellulärem Karzinom massiv erhöht.
Projektdauer: 2016-2023
Gefördert durch: FWF, ÖNB, MEFO Graz, Horizon 2020 (EPIC-XS)
Projektpartner*innen: Max Planck Institut Dresden (Huch), University Utrecht (Heck), Med Uni Graz (Deutsch, Heitzer, Kargl, Madl, Malli, Pieber, Reinisch, Rinner, Pichler, Schemmer)

Transkriptom- und Chromatinlandschaft des Fastens

In diesem Projekt arbeiten wir an der Hypothese, dass gewebespezifische Veränderungen in Transkriptions- und Chromatinlandschaften (TCL) die unmittelbare zelluläre Reaktion auf den Nährstoffentzug koordinieren und dass sich ein spezifischer Satz dieser Veränderungen in einem zellulären Fastengedächtnis manifestiert. Mittels innovativen NGS-basierten Methoden, wie GRO-seq und (Einzelzell-)ATAC-seq, werden wir eine umfassende Analyse von akuten und langfristigen Veränderungen der TCLs in Geweben erzeugen, die für die Homöostase unter Fasten relevant sind. Die Ergebnisse werden helfen zu verstehen, wie die vorteilhaften Effekte des Fastens auf der Gewebe-, Zell- und schließlich Genom-Ebene koordiniert werden.
Projektdauer: 2021-2024
Gefördert durch: FWF
Projektpartner*innen: University of Philadelphia (Lazar), University Utrecht (Heck), Med Uni Graz (Feichtinger, Klymiuk, Madl)